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第5屆香港電影金像獎最佳男主角（影帝）
第16屆香港電影金像獎最佳男主角（影帝）
第2屆香港電影金紫荊獎最佳男主角（影帝）

鄭則仕自小在天臺木屋區長大，家境清貧，為了減輕家庭負擔，身為長子的他中學未畢業就到珠寶店學徒。1972年，長弓影業公司舉辦第一期演員訓練班，21歲的鄭則仕不顧家人反對跑去報名參加。1976年，無線電視臺舉辦聲寶片場之演技比賽，一舉奪得第一期比賽的總冠軍，從此成為無線電視臺的簽約藝員。

1979年，主演第一部無線電視劇作品《四眼神探》。

1980年，他參演第一部電影《灰靈》，片中他不但是一個演員，還擔任導演以至監制。

1984年，憑借在電影《失婚老豆》中的出色演出，首次提名香港電影金像獎（第4屆）最佳男主角獎。

1985年，鄭則仕籌劃自編、自導、自演一部溫馨而悲情的故事片《何必有我》，主人公是一個命運多蹇的弱智少年“肥貓”，這是他拍的第40部片子，也是頭一次不飾演喜劇。同年，摘取了第5屆香港電影金像獎最佳男主角桂冠并獲得評審團大獎兩項重要榮譽。

1988年，他找來張曼玉等演員，拍攝《何必有我》續集《肥貓流浪記》。

1992年，與李修賢、任達華、李子雄聯袂主演電影《四大探長》，在片中飾演一個警隊探長。

1993年，與成龍、伍詠薇、羅家英、盧惠光、柯受良共同主演電影《重案組》，飾演一個貪污探員。同年，參與無線電視劇《龍兄鼠弟》的演出。

1994年，在李連杰主演的《中南海保鏢》中飾演一個警隊沙展梁鑒波。

1996年，他在香港導演趙崇基推出電影《三個受傷的警察》飾演奪命甘。同年，他再獲香港電影金像獎最佳男主角。

1997年，因“肥貓”的成功引起了電視界人士的重視，香港亞洲電視臺即借勢邀請鄭則仕出演電視連續劇《肥貓正傳》并飾演弱智少年肥貓。

1999年，與江美儀、何家勁、鮑起靜、苗僑偉聯袂主演電視劇《肥貓正傳》的續集《肥貓正傳Ⅱ》。

2002年，與郝蕾、關禮杰、斯琴高娃、鮑起靜共同主演電視劇《肥貓尋親記》，飾演男主角肥貓。同年，與袁詠儀、恬妞、黃日華、林湘萍共同主演電視劇《法內情》，飾演資深師爺羅又大。

2004年，與陳煒、金沛辰、鮑起靜、段秋旭聯袂主演古裝劇《三寶醫館》，飾演為人忠厚、醫術高超的三寶。

2005年，與舒淇、霍建華、李俊鋒、于榮光合作主演古裝電視劇《風塵三俠之紅拂女》，飾演目空一切且心狠手辣的隋朝大司空楊素。

2008年，香港無線電視翡翠臺推出時裝劇集《金石良緣》，飾演對人熱心、樂于助人的金石。

2010年，在張孝正執導的浪漫愛情電視劇《愛情可以有》，飾演錢嘯的父親。

2011年，與于榮光、王力可、謝君豪聯袂主演革命史詩題材劇《護國軍魂傳奇》，飾演民國大總統袁世凱。

2012年，與姚芊羽、辛柏青、王一楠，王大治共同主演當代都市劇《媳婦的美好宣言》，飾演老衛。同年，與潘長江，鮑國安，鞏漢林、陳浩民聯袂主演電視劇《聰明小空空》，飾演金如山。

2015年，與林峯、張曉龍、張檬、斕曦聯袂主演古裝武俠劇《陸小鳳與花滿樓》，飾演霍休。同年，還出演諜戰電影《王牌》。